此后数年间，事变叠出，先是太子朱标于二十四年从西北还朝后生病，次年病殁，三年后秦王朱樉也死于古城。
待到洪武三十一年，晋王朱㭎也突然病逝，至此太祖朱元璋三位年长的儿子全部去世，燕王朱棣成为诸王中最长者，也成为强藩之首。
洪武三十一年闰五月，太祖朱元璋病逝，皇太孙朱允炆即皇帝位，是为建文帝。
为防止藩王势力过大，朱允炆有兵部尚书齐泰、太常卿黄子澄主持下制定了削藩之策。
削藩所指自然就是势力最强的燕王。
但是齐、黄等人又恐燕王势大，不易对付，于是想到了从燕王同母兄弟周王朱橚下手。
当时黄子澄说道：“燕王性豁达果断，尝难其举动，沉静深远，莫测其端倪，恐未易去，一发不成，大事遂去。莫若发自周王，周王易与尔。伺去周王，可以觇之，且令议周王罪，周王其同母弟也，必来救，救则可以连坐。周王既去，则其势孤立，僻处一隅，危如累卵，谁肯从之?此时虽有圣智，不能为矣”。
朱橚是个多才好学的藩王，但也颇有些恃才妄为，他知道建文朝廷对藩王有所防范，自己也作了些防备，于是渐渐有人传言他心怀异谋。
王府长史王翰是个有心计的人，看出建文朝廷的意图，一再劝朱橚小心为好，朱橚却只当耳旁风，从来不放在心上。
王翰恐怕日后祸及己身，佯狂而去。
朱橚的次子汝南王是个不逞之徒，一心想袭封周王爵号，将父兄视为眼中钉。
他知道朝廷有削藩之谋，便乘机出首告变。
这当然正是朝廷方面求之不得的机会，于是密命曹国公李景隆佯作北上备边，兵临开封，突然包围周王府，将朱橚逮送京师，谪遣到云省蒙化。
当时的云省，素有“烟瘴”之称。
这已经是周王第二次谪遣云省了。
这一次不比前次，那是朱元璋为教育儿子，望其向好，这一次却是朝廷论罪，削夺为庶人。
周王朱橚与王府家人，一路之上，只有看押军士的呵斥，一群昔日娇生惯养的皇亲国戚，竟然体无完衣，妻子冻饿，来到云省又恰恰有幼子初生，没有乳母，只得买头奶羊，以供哺乳。
想起王翰当初的劝谏，悔之已晚。
不久，朝廷又将朱橚召归京师，禁锢于高墙之中。
其后不久，燕王朱棣起兵“靖难”，并于建文四年六月兵入京师，当时宫中火起，建文帝朱允炆不知所终。
燕军攻入京师后，首先要做的一件事，便是命令骑士们迅速赶去护卫被拘系的周王朱橚和齐王朱榑。
正处拘系中的周、齐二王此时已经得知燕师兵临城下的消息，他们在惴惴不安地等待着燕师的到来。
大队全副武装的骑士们赶来时，周王朱橚还以为是建文帝城破前派来的杀手，不免失声惊呼，以为必死无疑。
后知是兄长燕王朱棣派来保护自己，方才惊魂初定。
周王朱橚直到被护送入燕军军营见到朱棣，这样情形下的相见，使这对同父同母的兄弟不禁相对而泣。
他们并辔来到金川门，下马登上城楼。
此刻燕军已经控制了整个京城。
这场变故，改变了周王的命运，因为他与燕王朱棣是一母同胞，待遇也较之其他的藩王更为优厚，复爵位，增加岁禄五千石，次年永乐元年诏归其封地。
周王也是个懂得事理的人，对于登极为帝的兄长，有所报答。
先是献颂九章及佾舞，第二年来朝时，又献瑞兽。
朱棣高兴之余，曾经想改封周王到洛城，因为周王朱橚上言封城河堤坚固，才未迁移封国。
周王朱橚从何时起信奉佛教，已经无考，他就藩到开封后，除去出资修缮封城铁塔，对于他封国洛省各地寺庙也多有供奉。
这与他修纂医书，和救荒书籍也应当有一定的关系，他既志在救世，也少不得佛家的心肠。
而既然信奉佛教，又编写那些医方，少不得要供奉药师佛，张天元今天看到的这幅大明永乐年施的药师佛画像，也正是在此期间，永乐四年丙戌秋八月，既获皇兄永乐帝所赐画像，于是周王朱橚沐手抄写下这幅《药师经》经文，这也应该是情理中的事情。
至于是否供奉到刚好修葺的大相国寺中，则无从考知了。
永乐四年对周王来说是重要的一年。
这一年封城大相国寺重修完工，周王朱橚主持修成的《救荒本草》一书，他与王府教授滕硕、长史刘醇等人主持编成的《普济方》也刊刻于同年。
《救荒本草》是一部影响极大的书籍，是我国历史上最早一部以救荒为目的的植物学专著。
全书记录可食植物四百一十四种，其中一百三十八种为历代本草所录，新增达二百七十六种，对于其中一些有毒植物也说明如何处理后可食。
为了让人阅读方便，书中对于收录的各种植物配以精美图画。
永乐四年(正是永乐帝着手修纂《永乐大典》之时，周府中藏书甚丰，朱橚当然会响应皇兄，将藏书送上，是不是其中送上的医书引起永乐帝的重视，而赐与一幅精美的药师佛画像，就无从得知了。
朱棣借建文削藩起兵“靖难”，夺位之后，藩王们自然备感兴奋，以为从此无所约束，难免有诸多不法之事。
永乐帝在优礼藩王的同时，对于藩王们的不法行为，也给与了警示。
当时齐王朱榑在封国东山青州多有不法，守吏上变，朱榑拘匿以灭口，永乐帝谕其改过，“是时，周王橚亦中浮言，上书谢罪，帝封其书示榑。”
谁想齐王与周王不同，对自己的所为并无丝毫反省。
第二年五月入京来朝，廷臣们弹劾其罪，朱榑竟然厉声说道：“奸臣喋喋，又欲效建文时耶?会尽斩此辈!”
永乐帝当然不能容许这样的行为，不识时务的齐王朱榑最终被永乐帝废为庶人。
不过周王朱橚虽然对于皇兄礼敬有加，却一时不能改变那做事随心所欲的习惯，待到永乐十八年复有人告周王朱橚反者，且察之有验。
次年再召其入朝，示以所告词。